Các thuốc Ức chế tyrosine kinase là gì, tyrosine kinase

      126
GS.TS. Mai Trọng Khoa, PGS.TS. Trần Đình Hà, TS. Phạm Cẩm Phương, TS. Nguyễn Tiến Lung, TS. Nguyễn Thuận Lợi, TS. Nguyễn Huy Bình, ThS. Ngô Thị Thu Hiền, BS. Nguyễn Tuấn Anh
Trúc thể yếu tố vững mạnh biểu tế bào (Epidermal Growth Factor Receptor – EGFR) là trúc thể bên trên bề mặt tế bào tiếp nhận biểu lộ từ bỏ các nhân tố lớn mạnh nhằm kích thích hợp tế bào sinch trưởng, phân loại, biệt hóa,…
EGFR là thành viên của mình thụ thể ErbB (Erythroblastic B), bao gồm 4 thành viên: EGFR (ErbB-1), HER2/neu (ErbB-2), HER3 (ErbB-3) cùng HER4 (ErbB-4). Protein EGFR tất cả 1210 axit amin, tất cả cấu trúc bao gồm 3 vùng: vùng ngoại bào cất miền địa chỉ với nhân tố lớn lên, vùng xuyên ổn màng và vùng nội bào đựng miền kinase hoàn toàn có thể phosphoryl hóa tyrosine của protein (nên gọi là thú thể tyrosine kinase). khi nhân tố lớn mạnh biểu tế bào liên kết vào thụ thể, nhì phân tử EGFR kết phù hợp với nhau (dimer hóa), trường đoản cú kia tự phosphoryl hóa vùng tyrosine kinase, giúp EGFR phối kết hợp được cùng với những phân tử dấu hiệu ngơi nghỉ tiến độ sau của tuyến phố biểu hiện (Hình 1). Tín hiệu từ EGFR có thể được truyền qua con phố Ras/Raf/MEK/ERK hoặc PI3K/AKT/mTOR vào nhân nhằm điều khiển tế bào lớn lên, biệt hóa, phân loại, tăng sinch quan trọng, tránh sự trường đoản cú chết theo công tác (apoptosis),…
 
*

(A) Thụ thể nguyên tố lớn lên biểu mô (EGFR) có tía vùng: vùng ngoại bào cất miền liên tưởng cùng với nhân tố vững mạnh, vùng xulặng màng tế bào, với vùng nội bào chứa miền tyrosine kinase. (B) Hoạt hễ của EGFR: Lúc nhân tố tăng trưởng biểu tế bào link vào thú thể, hai phân tử EGFR kết phù hợp với nhau (dimer hóa), tự kia trường đoản cú phosphoryl hóa vùng tyrosine kinase góp EGFR kết hợp được với những phân tử biểu hiện ở tiến trình sau của tuyến đường dấu hiệu.

Bạn đang xem: Các thuốc Ức chế tyrosine kinase là gì, tyrosine kinase


Trong các các bệnh ung thư, những con phố biểu hiện dựa vào EGFR thường xuyên được kích hoạt liên tục dẫn cho tế bào phân loại mất điều hành và kiểm soát. Hai nguyên tắc chính dẫn mang lại hiện tượng lạ này bao hàm biểu lộ vượt mức (overexpression) protein hoặc đột trở nên ren EGFR.
Sự biểu thị quá mức cần thiết EGFR được phân phát hiện tại trong vô số ung thư nlỗi ung thư phổi ko tế bào nhỏ dại (40-80% số ngôi trường hợp), u nguyên bào thần tởm đệm (50%), ung tlỗi biểu tế bào vùng đầu cổ (80-100%). Nguyên ổn nhân của hiện tượng lạ này vì khuếch đại ren EGFR hoặc protein được tổng hợp liên tiếp, tự đó con số trúc thể bên trên mặt phẳng tế bào tăng vội các lần đối với bình thường, liên tục kích hoạt các tuyến đường dấu hiệu dựa vào EGFR giúp tế bào phân chia mất kiểm soát và điều hành, dẫn mang lại ung thỏng. Trong ung thỏng phổi không tế bào nhỏ dại, sự khuếch đại ren EGFR được xem như là một dấu hiệu tiên lượng xuất sắc, Lúc một số trong những phân tích cho rằng hiện tượng này có tương quan mang đến Xác Suất sinh sống còn xuất sắc rộng đáng kể sau khoản thời gian khám chữa bởi các dung dịch ức chế tyrosine kinase (tyrosine kinase inhibitor – TKI) của EGFR (tuy nhiên sự thể hiện vượt mức EGFR không được đồng ý để tuyển lựa người bệnh chữa bệnh TKI).
Gen EGFR sinh hoạt bạn ở ở trong phần 7p12, gồm 30 exon, là một trong những giữa những ren dễ bị thốt nhiên thay đổi độc nhất trong những loại ung tlỗi.
Vị trí đột trở thành thường xảy ra tốt nhất là exon 18-21 (đoạn mã hóa miền tyrosine kinase của protein). Phân tử EGFR hình thành trong trường hợp này còn có miền tyrosine kinase bị biến đổi, có khả năng trường đoản cú phosphoryl hóa nhằm vạc ra tín hiệu nội bào, cho nên vì vậy những tuyến đường biểu hiện phụ thuộc vào EGFR (đa phần là con đường Ras/Raf/MEK/ERK) được kích hoạt liên tiếp nhưng không yêu cầu sự có mặt của nguyên tố lớn lên, làm tế bào phân chia mất kiểm soát gây ra ung tlỗi. Đột biến hóa bên trên exon 18-21 gene EGFR gặp gỡ làm việc các các loại ung thư nhỏng ung thỏng phổi ko tế bào nhỏ tuổi (10-40%), đại trực tràng, vú, bao tử,…
Trong ung thỏng biểu tế bào tế bào vảy của phổi, u nguyên bào thần gớm đệm, ung tlỗi vú, buồng trứng, tuyến chi phí liệt,… còn vạc hiện các ngôi trường hòa hợp đột thay đổi ren EGFR sống exon 2-7, tiêu biểu tuyệt nhất là mất toàn cục đoạn exon 2-7 (bỗng nhiên trở thành EGFRvIII). Dạng thốt nhiên vươn lên là này làm vùng nước ngoài bào của trúc thể ko link được với yếu tố phát triển, mặc dù vùng tyrosine kinase vẫn được kích hoạt (hiệ tượng của hiện tượng này còn chưa được hiểu rõ), trường đoản cú kia kích ưa thích tuyến đường PI3K/AKT/mTOR, làm cho tế bào chuyển động phi lý dẫn cho ung thỏng. Lúc này ý nghĩa sâu sắc và phần trăm dạng bất chợt thay đổi này vẫn không được xác định ví dụ.
*

(A) Đột trở nên bên trên exon 18-21 khiến cho miền tyrosine kinase có chức năng trường đoản cú hoạt hóa và phạt ra biểu hiện nội bào; (B) Đột vươn lên là trên exon 2-7 làm vùng nước ngoài bào mất kĩ năng links với yếu tố lớn mạnh.

Xem thêm: Tâm Lý Vị Kỉ Là Gì, Nghĩa Của Từ Vị Kỉ, Nghĩa Của Từ Vị Kỉ


Các thuốc chữa bệnh đích EGFR gồm 2 nhóm: chống thể đối kháng chiếc chống EGFR với phân tử nhỏ tuổi ức chế vùng tyrosine kinase (tyrosine kinase inhibitor – TKI) của EGFR.
Các phòng thể 1-1 loại phòng EGFR có chức năng link chặt chẽ cùng với thú thể, khiến cho nguyên tố lớn mạnh ko tiếp cận được với thú thể (Hình 3A). Những dung dịch này được chỉ định trong ngôi trường hợp có sự thể hiện trên mức cho phép EGFR bên trên bề mặt tế bào. Một số dung dịch nằm trong đội này hệt như Cetuximab (điều trị ung thỏng đại trực tràng, ung thư vùng đầu – cổ), Panitumumab (ung thỏng đại trực tràng), Nimotuzumab (ung thư vùng đầu – cổ, u nguyên bào thần khiếp đệm, ung thỏng tụy).
*

(A) Các kháng thể đơn cái links ngặt nghèo cùng với EGFR, khiến nhân tố lớn mạnh ko link được với thú thể, từ bỏ đó ức chế các tuyến đường biểu đạt phụ thuộc vào EGFR; (B) Tuy nhiên trong ngôi trường đúng theo KRAS bị tự dưng trở thành, nó có chức năng trường đoản cú phát ra biểu lộ nội bào để kích hoạt trở về những con đường biểu hiện mà ko nhờ vào biểu lộ trường đoản cú EGFR.
Các dung dịch TKI tuyên chiến và cạnh tranh cùng với ATPhường về địa điểm link trên phân tử EGFR (Hình 2A), cho nên vì thế vùng tyrosine kinase không tồn tại vật liệu phosphate để thực hiện quy trình trường đoản cú phosphoryl hóa với phạt biểu lộ nội bào. Hiệu quả điều trị bằng những dung dịch TKI có tương quan đến triệu chứng hốt nhiên đổi thay trên exon 18-21 ren EGFR: Gefitinib (điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ), Erlotinib (ung thỏng phổi ko tế bào bé dại, ung tlỗi tụy) cần có chợt phát triển thành gene trên exon 18, 19 và 21, Afatinib (ung tlỗi phổi không tế bào nhỏ) bao gồm tác dụng cao hơn nữa trên người bệnh gồm hốt nhiên thay đổi ren, Osimertinib (ung tlỗi phổi ko tế bào nhỏ) là dung dịch phía đích EGFR T790M.
Sau một thời hạn áp dụng các dung dịch điều trị đích EGFR, đa số các người bị bệnh vẫn mở ra chứng trạng kháng thuốc. Hiện tượng này rất có thể xảy ra vày sự biến hóa cấu tạo phân tử EGFR khiến dung dịch không thêm được vào thụ thể, ví dụ đột đổi thay T790M bên trên exon 20 khiến vùng tyrosine kinase đổi khác cấu tạo vị trí link cùng với ATPhường., có tác dụng các TKI nạm hệ đầu (Gefitinib, Erlotinib) ko hệ trọng được cùng với địa điểm này. Nguim nhân vật dụng hai có thể bởi đột nhiên đổi thay ở một trong những protein vùng sau EGFR trong chuỗi truyền biểu thị (RAS, RAF, PI3K,…), có tác dụng các phân tử này có thể từ ra đời bộc lộ nội bào nhưng ko dựa vào biểu lộ tự EGFR (Hình 3B). Cơ chế máy bố, Khi biểu thị nội bào trường đoản cú EGFR bị khắc chế, tế bào có thể chuyển quý phái kích hoạt trẻ khỏe hơn các con đường bộc lộ không giống, như những tuyến đường phụ thuộc trúc thể HER2/neu, thụ thể MET, thú thể RET (đọc tin cụ thể rộng có thể tìm hiểu thêm từ bỏ bài xích viết: “Cập nhật một vài vụ việc về xét nghiệm sinh học phân tử với chữa bệnh đích trong ung tlỗi phổi không tế bào nhỏ”; http://gocnhintangphat.com.com.vn/kin-thc-y-khoa/item/3082- cập-nhật-một-số-vấn-đề-về-xét-nghiệm-sinh-học-phân-tử-và-điều-trị-đích-trong-ung-thư-phổi-không-tế-bào-nhỏ tuổi.html).